精准控制药物释放提升创面修复质量

临床可用的人造皮肤大多功能单一，没有解决瘢痕愈合、瘙痒的问题，也无法实现毛囊、汗腺、皮脂腺等皮肤附属器的再生。高效创面修复和皮肤附属器再生，是临床治疗皮肤创伤的主要目标，开发新型人造皮肤对实现这一目标具有重要临床意义。

日前，中国工程院院士、中国人民解放军总医院研究员付小兵与中国人民解放军总医院研究员孙晓艳团队，联合南昌大学教授王小磊团队设计了一种近红外光响应的多功能人造皮肤，其生物相容性高、成本效益良好，具有促进全层创面愈合和皮肤附属器再生的潜力。相关论文发表在《先进功能材料》上。

人造皮肤制备面临诸多难题

人造皮肤又叫人工皮肤，是利用材料学和细胞生物学原理和方法，在体外人工制造的皮肤替代物，可以用来修复、替代缺损的皮肤组织。其最重要的临床应用是用于治疗烧伤、创伤等大面积皮肤损伤。

“当前，治疗大面积烧创伤的常用方法是自体或异体皮肤移植。这种方法尽管可以快速闭合创面，代替缺损皮肤，但有免疫排斥和感染风险，且常面临供体皮肤不足的问题。同时，创面愈合的结果通常是瘢痕愈合，皮肤功能不完整，对患者的生理和心理都会造成极大损伤。人造皮肤的问世可以避免供体皮肤不足，进一步研究还有望攻克其他难题。”孙晓艳介绍。

当前，已有多款商业化人造皮肤通过临床试验，可以模拟人的皮肤结构和成分，临时或永久替代皮肤，预防伤口部位感染。然而，皮肤创面愈合是一个高度协调的过程，涉及上皮再形成、新生血管和细胞外基质重塑等再生阶段。但目前临床上较为成熟的人造皮肤，大多仅聚焦于愈合过程的单一阶段。论文共同作者、中国人民解放军总医院助理研究员王梦阳说，这正是人造皮肤制备所面临的主要难题，即如何在高精度模拟皮肤本身复杂结构和功能的同时，兼顾促进创面快速高质量再生。

论文共同作者、中国人民解放军医学院硕士研究生洪祎玥介绍，理想的人造皮肤应当具备一系列关键特性，包括但不限于极高的安全性、优秀的生物相容性、显著的临床疗效、简便的生产过程以及易于保存等。

“制备人造皮肤首先要考虑的是基质材料。由于人造皮肤要长期移植于创面，因此对材料的强度、柔韧性、含水量以及生物相容性都提出了很高要求。”王梦阳介绍，为了对抗外部病原微生物入侵，避免感染发生，基质材料最好还能有一定抗菌性。

选好材料之后，就要考虑如何通过材料设计，赋予人造皮肤促进创面高质量愈合的功能。“仅仅有合适的基质材料是不够的。”王梦阳说，在基质中负载多种活性成分，并在合适的时间点精确释放，适配创面愈合的动态变化过程，在避免瘢痕形成的同时促进创面愈合，正是新型人造皮肤的发展方向。

“因此，我们决定基于基础研究成果，根据创面愈合的进程、所需要的生长因子和信号通路，制备一种多功能人造皮肤。”孙晓艳说。

设置药物释放“开关”

人造皮肤根据组织和成分的不同，可以分为含有活细胞的组织工程皮肤，以及不含活细胞的生物材料人造皮肤。

洪祎玥介绍，现在临床使用的商品化人造皮肤多含有活细胞成分，这就会对人造皮肤的贮存和运输有较高要求。因此，他们选择不含活细胞的生物材料人造皮肤，将其作为药物载体，直接将药物成分作用于靶细胞。

“要做到精准药物释放，需要在材料中设置一个‘开关’来控制，常用的控制方式包括利用电场、磁场和光波等。”孙晓艳介绍，在与长期致力于光响应生物材料研发的王小磊团队交流后，他们得知近红外光生物相容性高、组织穿透性强、易于调控。

联合团队在基质中掺入表皮生长因子，并嵌入负载骨形态发生蛋白4和Wnt通路激动剂两种药物的聚多巴胺纳米粒。聚多巴胺纳米粒具有光热效应，可以将光子能量转化为热能。当波长为1064纳米的近红外光照射在纳米粒表面时，会引起纳米粒温度升高。当达到设定的触发温度时，纳米粒就可以立即释放负载的药物。当光照停止，药物释放也会立即停止。

“这种药物释放方式，可以响应组织生长需求，实现药物‘时空控释’。适时释放药物，再配合水凝胶基质中表皮生长因子的持续释放，可以在加速创面愈合的同时抑制瘢痕形成，促进毛囊和皮脂腺再生，全面提升创面修复质量。”孙晓艳认为，这种策略能够靶向作用于瘢痕形成的关键细胞——肌成纤维细胞。通过将肌成纤维细胞分流，可以在抑制瘢痕形成的同时促进毛囊等附属器再生。

“这种控释药物的策略不仅可以用于人造皮肤制造，在后续研究中还有潜力继续应用于开发可促进血管再生、神经再生等组织再生的新型材料，为临床治疗提供一种新的治疗策略。”孙晓艳说。

应用前景十分广阔

研究结果显示，联合团队设计的新型人造皮肤适用于各种形状和深度的皮肤创面治疗。它可根据创面愈合的进程和规律，直接将药物作用于靶细胞，提高修复细胞再生潜能，实现多靶点、全流程地调控创面愈合进程。

“这项研究以急性开放性创面为模型，验证了这种人造皮肤促进愈合和抑制瘢痕的能力。未来，我们将继续探索它是否可以用于已经形成的创面瘢痕和慢性创面治疗。”孙晓艳进一步解释，慢性创面是指长期不愈合的伤口，团队之后会针对糖尿病、血管疾病、感染等造成的慢性创面改良现有设计，提供更优化的治疗方案。

“为了实现皮肤功能的完整修复，我们还将根据组织和器官生长周期，探索更适宜的激发光和负载药物。除了促进毛囊、皮脂腺再生，还要促进汗腺再生，真正做到创面‘完美修复’。”孙晓艳说。

人造皮肤具有广阔的临床应用前景和巨大发展潜力。除了用于烧伤与创伤修复方面，它还能用在整形外科以及生物医学工程与器官移植领域。

在生物医学工程中，人造皮肤可以用来制作生物传感器和生物反应器。比如通过在人造皮肤中集成微电子传感器，打造具有感受和传递外部感觉信号功能的“电子皮肤”，治疗皮肤感觉缺失患者。在器官移植领域，将人造皮肤作为移植前的过渡材料，能降低感染风险并提高移植成功率。此外，人造皮肤还可用于药物筛选、疾病模型建立等。“随着相关研究的进一步发展，人造皮肤的应用将会更加成熟和广泛。”孙晓艳说。